เริ่มต้น โดยเป็นหนึ่งในแม่ทัพของฝ่ายราชวงศ์ฮั่นที่ออกปราบกบฏโจรโพกผ้าเหลืองซึ่งมี "เตียวก๊ก" เป็นหัวหน้า ซึ่งมี พระเจ้าเลนเต้เป็นจักรพรรดิ โจโฉ มีชื่อรองว่า เมิ่งเต๋อ เป็นบุตรของโจโก๋ อดีตข้าหลวงในวัง เดิมมิได้แซ่ "โจ" แต่แซ่ "แฮหัว" โจโฉในวัยเด็กเป็นคนไม่เอาไหน มีรูปร่างเล็ก หนวดยาว ฉลาดแบบเจ้าเล่ห์ เก่งในการเอาตัวรอด เชี่ยวชาญตำราพิชัยสงคราม แต่ก็ชื่นชอบในศิลปะ อุปนิสัยรอบคอบ โจโฉได้รับความดีความชอบในการปราบโจรโพกผ้าเหลือง แต่ท้ายสุดถูกหักหลัง ต่อมาเมื่อตั๋งโต๊ะเป็นใหญ่ โจโฉก็ร่วมมือกับเจ้าเมือง 18 หัวเมืองตั้งเป็น "กองทัพสิบแปดหัวเมือง" โดยมี อ้วนเสี้ยวเป้นแม่ทัพใหญ่ ปราบตั๋งโต๊ะ ระหว่างหลบหนีจากการผิดพลาดในการสังหารตั๋งโต๊ะ โจโฉได้พบกับนายอำเภอคนหนึ่งชื่อ ตันก๋ง ระหว่างพักค้างแรม โจโฉได้สังหารแป๊ะเฉีย และคนในครอบครัว ด้วยเข้าใจผิดในความปรารถนาดีของแป๊ะเฉียที่จะฆ่าหมูมาเลี้ยง ความโหดเหี้ยมของโจโฉจึงปรากฏในตอนนี้ โจโฉได้กล่าววาจาที่แสดงถึงตัวตนของเขาได้ชัดเจนว่า "ข้ายอมทรยศคนทั้งโลก แต่ไม่ยอมให้ใครทรยศข้า" เมื่อโจโฉตั้งตัวได้ ก็กล้าที่จะปลอมราชโองการ กล้าที่จะแอบอ้างราชโองการเพื่อที่จะกำจัดฝ่ายตรงข้าม ทำให้ในที่สุด โจโฉได้รับการสถาปนาเป็นสมุหนายก หลังจากนั้น ก็ มหาอุปราช(ไจเสี่ยง) มีอำนาจสามารถสั่งการแทนฮ่องเต้ ทำให้มีอำนาจล้นฟ้า ไม่มีใครที่จะคานอำนาจ จึงกล้าถึงขนาดทดสอบบารมีของพระเจ้าเหี้ยนเต้ด้วย จนพระเจ้าเหี้ยนเต้ต้องแอบเขียนหนังสือลับด้วยโลหิตตนเองถึงเล่าปี่ ให้จัดการกับโจโฉที่ทำตนเป็นตั๋งโต๊ะอีกคน โจโฉ ได้ครองเมืองลกเอี๋ยง ซึ่งเป็นเมืองหลวง ทำให้แคว้นวุยก๊กของเขาเป็นแคว้นที่ใหญ่ที่สุด มีไพร่พลมากที่สุด มีบุคลากรมากที่สุด มั่งคั่งและอุดมสมบูรณ์มากที่สุด โจโฉเป็นคนที่หลงมัวเมาในอำนาจและกิเลสตัณหาต่าง ๆ มักมากในกาม มีภรรยาและสนมมากมาย สมัยรุ่งเรือง โจโฉได้สร้างตำหนักของตนชื่อว่า "นกยูงทองแดง" โจโฉเป็นคนรอบคอบเสียจนกลายเป็นขี้ระแวง ได้สั่งประหารบุคคลสำคัญไปหลายคน ทั้ง ๆ ที่ไม่มีความผิด เพราะความขี้ระแวงของตน และเมื่อสำนึกได้ ก็มักมาเสียใจในภายหลัง โจโฉ มีภรรยา 3 คน กับภรรยาคนแรกไม่มีบุตร ภรรยาคนที่สอง มีบุตรเพียงคนเดียวเป็นชาย ชื่อ โจงั่ง ตายเมื่อครั้งสงครามกับอ้วนเสี้ยว กับภรรยาคนที่สาม คือ นางเปียนสี มีบุตรชายทั้งหมด 4 คน คือ โจผี โจเจียง โจสิด และ โจหิน ซึ่งโจโฉรักภรรยาคนนี้มาก ยกให้เป็นภรรยาหลวง โจโฉ ในบั้นปลายชีวิต ป่วยเป็นโรคประสาท มักปวดหัวอยู่เสมอ ๆ เมื่อหมอฮูโต๋หมอชื่อดังแห่งยุคมารักษา หมอฮูโต๋ได้เสนอให้ผ่าศีรษะ ซึ่งก็คือการผ่าตัด ถือว่าเป็นวิทยาการทางการแพทย์ที่ล้ำสมัยมาก แต่โจโฉไม่เข้าใจ หาว่าคนจะผ่าศีรษะโดยไม่ตายได้อย่างไร จึงพาลจองจำหมอฮูโต๋ในคุก เมื่ออาการหนักขึ้นก็เห็นภาพหลอน ก่อนตาย โจโฉเห็นหัวที่ถูกตัดแล้วของกวนอูลืมตาขึ้นได้ จึงละเมอว่ากวนอูจะมาเอาชีวิต โจโฉสิ้นชีวิตเมื่ออายุได้ 66 ปี (บ้างก็ว่าโจโฉตายด้วยโรคกามโรค) และภายหลังการสิ้นของโจโฉ โจผี ลูกชายคนรองก็ขึ้นมา และถอดพระเจ้าเหี้ยนเต้ออกจากตำแหน่ง และสถาปนาตนเองเป็นพระเจ้าโจผี ราชวงศ์วุย และยกย่องโจโฉบิดาของตนขึ้นเป็นปฐมกษัตริย์ของราชวงศ์วุย